Un recente studio offre una panoramica dello stato dell’arte di queste innovative terapie destinate al trattamento di malattie rare in Europa, riportando i dati di un’analisi condotta negli ultimi sei anni
Da ormai 50 anni le terapie geniche sono oggetto di studio e sperimentazione e, tra successi e fallimenti, si iniziano a vedere risultati concreti. La prima approvazione di una terapia genica nel Vecchio Continente risale al 2012, anno in cui alipogene tiparvovec (nome commerciale Glybera) – terapia ideata per il trattamento del deficit di lipasi lipoproteica, poi ritirata nel 2017 – è stata autorizzata all’immissione in commercio dall’European Medicines Agency (EMA). Attualmente le terapie geniche sul mercato europeo sono 14, di cui 8 sono CAR-T per il trattamento di specifiche forme di tumori del sangue e 7 sono destinate a pazienti rari. Un articolo pubblicato a novembre su Rare Disease and Orphan Drugs (RARE) Journal, mette in luce lo stato di avanzamento delle terapie geniche per le malattie rare tramite un’analisi dei dati del database EudraCT (European Union Drug Regulating Authorities Clinical Trials), che raccoglie informazioni sulle sperimentazioni cliniche condotte tra il 2017 e il 2023 in Europa.
I NUMERI DELLE MALATTIE RARE
Che le malattie rare rappresentino un’area di particolare interesse per lo sviluppo della terapia genica è un dato di fatto: è ormai evidente – anche se i numeri delle immissioni in commercio restano piccoli – che questo approccio ha dimostrato notevoli potenzialità nel trattamento di queste malattie genetiche. I numeri non si possono più definire piccoli se si considerano tutti i pazienti affetti da malattia rare nel mondo, che si stima siano circa 400 milioni (Fonte: Global Genes – Allies in Rare Disease). Dato confermato anche da uno studio del 2019 pubblicato sull’European Journal of Human Genetics – frutto della collaborazione tra Orphanet, Eurordis e Orphanet Ireland – da cui era emerso un dato in percentuale: 3,5-5,9% di malati rari sul totale della popolazione mondiale. È però evidente che, pur consapevoli dei traguardi scientifici raggiunti negli ultimi anni e dello sforzo collettivo per incentivare lo sviluppo di terapie per le malattie rare, la maggior parte resta senza trattamento e, fin troppo spesso, anche senza diagnosi. Si tende verso la convivenza con la malattia, agendo sulla gestione quotidiana dei sintomi, ma le nuove tecnologie a disposizione oggi dovrebbero riscrivere la storia delle malattie genetiche, o almeno provarci.
DAGLI ANNI ’70 A OGGI
Mirare alle basi genetiche che causano una malattia è un’idea che si è fatta strada nella ricerca a partire da più o meno mezzo secolo fa: una copia corretta del gene difettoso o un altro gene in grado di compensare il malfunzionamento cellulare possono, infatti, essere una soluzione efficace per trattare le malattie genetiche. L’ingegneria genetica ha aperto una finestra sulla molecola di DNA e oggi è davvero possibile correggere alcuni suoi difetti, anche se le sfide non sono finite. La prima somministrazione di terapia genica risale al 1990 (di cui abbiamo parlato nella puntata dedicata alla terapia genica del podcast Reshape – Un viaggio nella medicina del futuro) e, grazie al successo di questo primo studio clinico, sono fiorite le sperimentazioni in questo campo. Dopo anni di successi scientifici, ma anche battute d’arresto e fallimenti, le terapie avanzate approvate e attualmente sul mercato europeo sono 14.
L’ANALISI DEL DATABASE EUROPEO
EudraCT è un database europeo che raccoglie i dati sugli studi clinici condotti in Unione Europea e nello Spazio Economico Europeo, facilitando l’accesso alle informazioni. Per comprendere le attuali dinamiche di sviluppo clinico delle terapie geniche per le malattie rare in Europa, gli autori hanno utilizzato i dati del database GENOTRIAL. Sviluppato dall’infrastruttura francese OrphanDev, membro della rete nazionale F-CRIN, questo database raccoglie le informazioni sugli studi clinici di terapia genica di Fase I-III per le indicazioni delle malattie rare. Queste sperimentazioni erano in corso, completate o iniziate tra il 1 gennaio 2017 e il 1 gennaio 2023. Sebbene queste sperimentazioni possano avere sponsor europei o extraeuropei, le indagini sono state condotte in Europa.
Come spiegato nella pubblicazione, lo studio ha comportato l’estrazione e il filtraggio dei dati dei trial dal database. Gli studi sono stati selezionati e filtrati, nel periodo di tempo indicato, usando le parole chiave “terapia genica” e “malattie rare”. È stata anche condotta una verifica manuale per garantire che la sperimentazione selezionata riguardasse solo i trattamenti di terapia genica autorizzati in Europa per le malattie rare nelle Fasi I-III. Degli oltre 13mila studi clinici in corso, completati o iniziati tra il 2017 e il 2023, sono stati identificati 300 studi clinici su terapia genica per malattia rara relativi a Paesi europei, per un totale di 93 studi clinici specifici per l’Europa. Inoltre, è stata condotta una verifica incrociata utilizzando il database ClinicalTrials.gov, che raccoglie le informazioni degli studi clinici finanziati privatamente e pubblicamente condotti in tutto il mondo. I trial sono stati classificati in base alle fasi di sviluppo, allo stato temporale, agli sponsor e ai Paesi sperimentatori, alle malattie rare con la relativa area terapeutica e alle informazioni sulle normative di approvazione delle terapie geniche identificate. A supporto di queste informazioni, gli autori hanno anche esaminato i siti web della Food and Drug Administration (FDA) e dell’European Medicines Agency (EMA) per accertarsi dello stato normativo e delle possibili approvazioni e/o ritiri negli Stati Uniti e in Europa.
QUANTI STUDI, CHI LI FINANZIA E PER QUALI MALATTIE
L’analisi della dinamica temporale di questi studi clinici nelle terapie geniche per le malattie rare ha mostrato che il numero di studi clinici avviati all’anno in Europa è aumentato dal 2015 al 2018 (da 1 studio avviato all’anno, fino ai 25 avviati nel 2018), prima di diminuire drasticamente tra il 2018 e il 2021, con solo 5 studi avviati. Questa tendenza sembra essersi invertita dal 2022, con un nuovo aumento del numero di studi avviati all’anno, che si attesta a 9.
Per stabilire la situazione geoeconomica degli attori che finanziano l’indagine sugli studi clinici identificati come terapie geniche nelle malattie rare, è stata condotta un’indagine sui Paesi sponsor. I principali finanziatori delle sperimentazioni cliniche europee di terapie geniche per malattie rare provengono dagli Stati Uniti (44%), seguiti da Regno Unito (19%) e Francia (15%). Inoltre, il Regno Unito conduce il maggior numero di studi in Europa, seguito da Francia, Italia, Spagna e Germania. Successivamente è stata condotta un’analisi sulle malattie studiate, suddividendole in base all’area terapeutica di appartenenza. Le malattie nutrizionali e metaboliche sono l’area terapeutica più rappresentata, seguita dall’oncologia rara, dalle malattie del sangue e linfatiche e dalle malattie dell’occhio. In oncologia, i tumori ematologici come il linfoma, il mieloma e la leucemia sono l’obiettivo principale. Per quanto riguarda le malattie nutrizionali e metaboliche, la malattia da accumulo di glicogeno, la mucopolisaccaridosi e la malattia di Wilson sono tra le patologie più studiate. L’anemia falciforme, l’emofilia A e l’emofilia B sono le patologie più studiate nell’ambito delle malattie rare del sangue e del sistema linfatico. Anche altre malattie tra cui la neuropatia ottica congenita di Leber (LHON), la retinite pigmentosa, la sindrome di Wiskott-Aldrich, l’adrenoleucodistrofia cerebrale, l’atrofia muscolare spinale, la distrofia muscolare di Duchenne e l’epidermolisi bollosa beneficiano di trial clinici di terapia genica in fase avanzata. Infine, l’ultima fase è consistita nell’identificare e classificare i prodotti sperimentali di terapia genica sviluppati per le malattie rare al fine di classificarli in base alle rispettive fasi di sviluppo, dalla Fase I all’autorizzazione alla commercializzazione.
Dai 93 studi clinici identificati riguardanti le terapie geniche per le malattie rare, sono stati esaminati 73 prodotti di terapia genica, relativi a 35 patologie e che presentano stadi di sviluppo più o meno avanzati. Di questi, il 62% è ancora nelle prime fasi di sviluppo clinico (7% in Fase I e 55% in Fase II), mentre il 38% si trova in una fase più avanzata (19% in Fase III e 19% approvato per la commercializzazione tra il 2017 e l’inizio del 2023). Nei 6 anni presi in analisi, 12 terapie hanno ottenuto l’autorizzazione alla commercializzazione in Europa e/o negli Stati Uniti per 8 malattie rare. È importante tenere in considerazione le differenze dal punto di vista del processo autorizzativo tra l’Europa e gli Stati Uniti.
LE SFIDE RESTANO
Lo studio non ha tenuto in considerazione Glybera, prima terapia genica approvata nel 2012 per il trattamento del deficit di lipasi lipoproteica e successivamente sospesa per motivi commerciali nel 2017; Strimvelis, autorizzata in Europa nel 2016 come terapia per l’ADA-SCID e la cui commercializzazione è stata recentemente trasferita a Fondazione Telethon; e Luxturna, terapia genica per una forma di distrofia retinica il cui studio clinico si è concluso prima del 2017, con approvazione nel 2018. Inoltre, anche Upstaza – terapia genica per il trattamento del deficit di L-aminoacido decarbossilasi aromatica approvata in Europa nel 2022 e a dicembre 2023 in Italia – non è stata considerata nell’analisi perché sviluppata al di fuori del Vecchio Continente.
Sebbene l’Italia sia considerata la culla delle terapie avanzate, nel 2020 Stati Uniti e Cina hanno dominato a livello globale nel campo della ricerca clinica sulla terapia genica e, come si evince dallo studio, gli Stati Uniti sono stati anche il principale sponsor di studi clinici di terapie geniche per malattie rare in Europa tra il 2017 e il 2023. Nelle conclusioni si legge che ora è necessario uno sforzo per recuperare il ritardo rispetto agli Stati Uniti e al Regno Unito per quanto riguarda il numero di studi clinici sponsorizzati da gruppi europei.
L’Europa è emersa come una regione promettente per gli studi clinici di terapia genica nelle malattie rare, ma in questo momento – oltre allo sviluppo di nuove soluzioni terapeutiche per le malattie rare – è fondamentale focalizzare l’attenzione sulla sostenibilità e il loro mantenimento in commercio. Il numero limitato di pazienti per ciascuna terapia può essere scoraggiante per rispondere ai modelli economici delle aziende farmaceutiche, ma la sfida finanziaria non dovrebbe essere una minaccia per l’accessibilità. È un tema caldo, di cui si parla anche nel nostro Paese. Inoltre, mentre in Europa i sistemi sanitari centralizzati tendono a bilanciare le analisi di costo-efficacia spesso a favore della terapia, queste spese diventano un pesante onere per i pazienti economicamente vulnerabili nei Paesi con assistenza sanitaria limitata. Società e comunità scientifica devono lavorare insieme per garantire l’accessibilità alle terapie geniche a tutti i cittadini in egual modo.
